中兴第二？中国仿制药龙头遭美国FDA、欧盟“双杀”

牺牲品？

　　美国FDA一纸禁令，让中国医药和投资圈再度炸翻了锅。

　　9月28日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布警示函，暂时禁止浙江华海药业股份有限公司(下称“华海药业”)的原料药，及使用其原料药生产的制剂产品进入美国市场。

　　就在几天前，FDA还审批通过了华海药业申报的仿制药托法替尼片，该药品主要用于治疗风湿性关节炎。

　　FDA在警示函中称，他们最近一次对华海药业厂房的检验时发现了重大制造程序问题，于是决定暂停进口。未来能否恢复进口，要等该公司查出不纯物质如何混入药物，以及改善质检系统之后才会考虑。

　　屋漏偏逢连夜雨。同日，欧洲药品管理局(EMA)亦发布公告称，由于华海药业位于浙江临海川南的工厂在缬沙坦生产过程中，未能够很好地遵守GMP(药品生产质量管理规范)相关规定，因此该生产基地生产的缬沙坦原料药将被禁止进入欧盟。同时，EMA还在考虑对华海药业临海川南工厂生产的其他产品采取行动。

　　作为国内仿制药和原料药出口龙头，华海药业具有特殊的行业地位。上述消息传出后，迅即引发市场热议。一时间，“华海黑天鹅再现”、“中兴通讯第二”、“又一个长生生物”之类的言论甚嚣尘上。

　　一位业内人士告诉时间财经，华海至少是国内为数不多的通过FDA和EMA标准的企业，其管理系统和流程不算糟糕，国内90%以上的企业都不如它。客观来说，FDA此次查华海的标准过于“严苛”。如果拿这个标准检查其他企业，几乎没有一家能过，肯定都有问题。

　　关于出口禁令相关事宜，时间财经致电华海药业，截至发稿未收到回复。

　　华海危机

　　7月7日，华海药业发布公告称，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA)。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性，该杂质含有基因毒性。　　

　　华海药业主营业务是医药制剂、原料药及关键中间体。其中，原料药产品以抗高血压药物、抗抑郁药物及抗组胺药物原料药为主。缬沙坦原料药则主要用于治疗轻、中度原发性高血压，且该产品的主要市场在国外，例如北美、欧洲、印度等。

　　财报显示，2017年华海药业实现营收50.02亿元，净利润6.39亿元。此次涉事的缬沙坦，只是公司众多沙坦类原料药产品中的一个，其2017年销售金额为3.28亿元，仅占公司当年营收总额的6.56%。若只从营收贡献占比来看，缬沙坦对于华海药业影响有限。

　　随后，华海药业快速做出应对举措。7月13 日，公司决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。同时称，公司缬沙坦制剂尚未在国内上市。对于那些使用华海药业缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品，公司与国内相关客户共同决定主动召回。

　　7月16日，华海药业决定对在美国上市的使用华海缬沙坦原料药的制剂产品从药房层面进行主动召回。同时，公司暂停美国市场的供应，并承担因暂停供货而引起的赔偿。

　　目前，国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂企业，其中湖南千金湘江药业股份有限公司(简称千金湘江药业)，生产的缬沙坦制剂产品尚未出厂。其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，均属于本次缬沙坦制剂产品召回之列。华海药业称，截至7月23日，已完成国内所有原料药的召回工作。

　　在7月29日的华海药业缬沙坦原料药有关情况中，国家药监局称，目前欧盟等多国药品监管机构认为，NDMA属于2A类致癌物(即动物实验证据充分，人体可能致癌但证据有限)，日常生活中都可能接触这种物质(例如腌制食品)。此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险，但出于安全考虑，应采取停止销售、召回等风险控制措施。

　　国家药监局新闻发言人提醒，正在服用缬沙坦药品的患者一定不要擅自停药，擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重，是否停药或者换药一定要在医生的指导下进行。

　　美国FDA则于7月27日发布通告认为，服用召回缬沙坦的患者应继续服用目前的药物，直到医生或药剂师提供可替代药品或不同的治疗方案。

　　至此，市场普遍认为华海药业“毒素门”事件将告一段落，谁能料到FDA会痛下杀手。

　　牺牲品？

　　事情早有预兆。

　　9月20日，FDA发布对华海药业现场检查的“483报告”，指出公司在生产中的11个问题。“483报告”也称现场缺陷报告，是FDA检察官根据相关标准，对医药企业的质量体系进行现场检查。在此过程中若发现不符合标准之处，就会列出总结清单。

　　FDA由美国国会授权，是世界公认的商品、药品质量最高认证机构，对各国药企有巨大吸引力。药企的产品只有经FDA认证后，才能销往美国市场，并畅通进入任何WTO成员国。

　　检查完成后，若企业接到无缺陷的483(没有不合格项，只有观察项)，说明企业各方面表现不错；反之，如果接到有批评的483，就可能收到警告信，最重的惩罚是永久不得进入美国市场。作为医药市场的“优等生”，华海药业在2007到2015年连续六次“零缺陷”通过现场检查。

　　然而，这一切在华海药业“毒素门”事件后发生转变。7月6日，公司自曝基缬沙坦原料药中发现极微量基因毒性杂质。7月23日起，FDA便对华海药业进行检查，前后只间隔了两周时期，此次检查显然是冲着缬沙坦而来。9月20日，FDA出具了针对华海药业的“483报告”。

　　该份报告提到的问题，主要集中在质量体系和实验室体系中，例如变更控制、清洁验证、偏差调查等。

　　其中，FDA多次提到“变更和风险评估”。业内普遍认为，这并非华海药业一家公司的问题，而是行业共性。事实上，2011年新版GMP引入质量风险管理后，绝大多数企业都以华海药业的风险评估文件作为研究标准。

　　就此而言，华海药业的风险管理其实一直走在行业前列，却不幸在此栽了跟头。喊冤声此起彼伏，认为其是贸易战的“牺牲品”。华海能度过危机吗？